Интерлейкин-6 - одна из самых важных сигнальных молекул, продуцируемых клетками иммунной системы. Хотя интерлейкин-6 имеет разнонаправленное действие, его основная задача - координировать воспалительный процесс в организме, во время которого его концентрация увеличивается до 100 раз.
Оглавление:
- Интерлейкин-6 - роль в организме
- Интерлейкин-6 - механизм активации
- Интерлейкин-6 - метаболизм железа
- Интерлейкин-6 - аутоиммунные заболевания
- Интерлейкин-6 - ожирение и другие нарушения обмена веществ
- Интерлейкин-6 - психические расстройства
- Интерлейкин-6 - определение в лаборатории
- Интерлейкин-6 - определение в лаборатории
- Интерлейкин-6 - таргетная терапия
Интерлейкин-6 (сокращенно ИЛ-6) - это сигнальная молекула, принадлежащая к группе цитокинов. IL-6 продуцируется и секретируется в основном клетками иммунной системы, такими как:
- моноциты
- макрофаги
- лимфоциты
Кроме того, неиммунные клетки, такие как:
- фибробласты
- кератиноциты
- хондроциты
- остеобласты
- эндотелий
Также некоторые раковые клетки могут продуцировать IL-6.
Интерлейкин-6 - роль в организме
ИЛ-6 был впервые идентифицирован как фактор дифференцировки В-клеток. Более поздние исследования показали, что ИЛ-6 обладает более разнонаправленными и системными эффектами, такими как:
- инициирование и развитие воспалительной реакции
- индуцируя синтез белка, так называемые острая фаза
- стимуляция стволовых клеток костного мозга, особенно линий гранулоцитов и макрофагов
- регулирование костного метаболизма за счет активации остеокластов
- активация и дифференцировка Т-клеток
- стимуляция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA)
- вызывает пирогенный эффект за счет повышения температуры тела и стимуляции выработки простагландинов
Интересно, что было показано, что IL-6 является цитокином двойной активности, что означает, что, с одной стороны, он может проявлять противовоспалительное действие, активируя так называемый классического сигнального пути, он участвует в пролиферации эпителиальных клеток кишечника и подавляет их запрограммированную смерть (апоптоз). С другой стороны, он вызывает провоспалительный эффект, активируя так называемые сигнальные пути, затем активирует иммунную систему.
В физиологических условиях уровень ИЛ-6 в крови низкий. Основным фактором, стимулирующим выработку ИЛ-6, являются бактериальные (например, ЛПС) и вирусные антигены. При микробной инфекции или повреждении тканей, вызванном, например, травмой, развивается острый иммунный ответ и резко повышается уровень IL-6.
Интерлейкин-6 - механизм активации
Микробные антигены распознаются клеточными рецепторами TLR (Toll-подобными рецепторами), обнаруженными, среди прочего, в на поверхности макрофагов. Кроме того, неинфекционные агенты, такие как повреждение тканей, вызванное ожогами, могут вызывать лизис клеток, который также может распознаваться TLR. Следствие активации TLR, которое вызывает экспрессию IL-6 в клетке.
Печень долгое время считалась основным органом-мишенью для IL-6. Печень быстро реагирует на присутствие ИЛ-6 путем синтеза белков, так называемых острая фаза, которая включает: C-реактивный белок (CRP), сывороточный амилоид A (SAA), фибриноген, гепсидин, гаптоглобин и альфа-1-антитрипсин. Поэтому в клинической практике уровни белков острой фазы в крови используются для оценки степени воспаления.
Затем IL-6 активирует ряд иммунных клеток, таких как Т-клетки и В-клетки, которые трансформируются в продуцирующие антитела плазматические клетки. Когда IL-6 достигает костного мозга, он стимулирует дифференцировку стволовых клеток крови, в том числе созревание мегакариоцитов, выделяющих тромбоциты. Увеличение тромбоцитов характерно для воспаления.
Посредством вышеупомянутых механизмов IL-6 инициирует и регулирует острый воспалительный ответ и способствует его переходу в устойчивую фазу. Продолжение персистирующей фазы приводит к накоплению клеток иммунной системы в тканях и их разрушению. Следовательно, производство IL-6 должно строго регулироваться, поскольку его неправильное количество может привести к развитию воспалительных заболеваний, таких как рак или аутоиммунные заболевания.
Интерлейкин-6 - метаболизм железа
IL-6 индуцирует выработку гепсидина, который влияет на регуляцию уровня железа, влияя на механизмы транспорта железа. Таким образом, гепсидин подавляет высвобождение железа из макрофагов и гепатоцитов, а также его реабсорбцию в кишечнике.
Этот механизм имеет свое биологическое обоснование, поскольку во время инфицирования дефицит железа ограничивает размножение микроорганизмов и является одним из механизмов противоинфекционной защиты.
Следствием длительного воспаления и избытка гепсидина является анемия, связанная с хроническими заболеваниями.
Интерлейкин-6 - аутоиммунные заболевания
IL-6 способствует развитию приобретенного иммунного ответа и направляет его течение. Различные популяции Th-лимфоцитов (хелперы) играют важную роль во время иммунного ответа, и при активации соответствующими цитокинами они могут дифференцироваться в определенном направлении иммунного ответа.
IL-6 индуцирует дифференциацию Th-лимфоцитов в Th17-лимфоциты, что способствует защите от бактериальных или грибковых инфекций. С другой стороны, IL-6 ингибирует дифференцировку в лимфоциты Th1, которые играют роль в иммунном гомеостазе.
Считается, что нарушение регуляции в пользу лимфоцитов Th17 участвует в развитии аутоиммунных заболеваний, поскольку нарушает иммунную толерантность к собственным тканям. Следовательно, хотя IL-6 может защищать от многих инфекционных заболеваний, его активность, по-видимому, является ключом к пониманию патомеханизма аутоиммунных заболеваний.
Эти наблюдения подтверждаются исследованиями на мышах и людях, в которых блокирование выработки ИЛ-6 снижает восприимчивость к болезни Кастлемана, ревматоидному артриту или системной красной волчанке.
Интерлейкин-6 - ожирение и другие нарушения обмена веществ
В настоящее время постулируется, что ожирение - это заболевание, сопровождающееся хроническим воспалением слабой степени. Провоспалительные макрофаги, обнаруженные в патологической жировой ткани, являются одним из наиболее важных источников IL-6 у людей с избыточной массой тела.
ИЛ-6, полученный из жировой ткани, может, в частности, оказывать неблагоприятное влияние на метаболизм организма. из-за чрезмерного липолиза и высвобождения триглицеридов, а также снижения чувствительности к инсулину. Было показано, что концентрация IL-6 в крови сильно коррелирует с ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом.
Интерлейкин-6 - психические расстройства
Очень часто люди с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями обмена веществ страдают хронической усталостью, нарушениями сна и чрезмерной дневной сонливостью.
Одной из причин может быть активация иммуно-воспалительного пути, инициированного IL-6, который действует как связующее звено между иммунной системой и нервной системой. Следовательно, он обладает способностью регулировать нейрогормональную экономику.
Интересно, что концентрация IL-6 в организме синхронизирована с циркадным ритмом, где его концентрация ниже днем и выше ночью. Это может объяснить некоторые случаи появления сонливости на нефизиологических уровнях в течение дня.
Способность воспаления, в частности IL-6, влиять на уровень нейротрансмиттеров, таких как серотонин, привела к предположению, что провоспалительные цитокины могут быть связаны с психическими расстройствами, такими как депрессия или шизофрения. IL-6 может влиять на метаболические пути в головном мозге:
- активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), что приводит к повышенной секреции гормона стресса - кортизола.
- снижение уровня серотонина и мелатонина в результате перехода триптофана на кинурениновый путь (триптофан является предшественником синтеза серотонина, а затем мелатонина)
- нейрогенез, то есть процесс создания новых нервных клеток (особенно в гиппокампе)
Было показано, что у людей, страдающих депрессией, повышается активность клеток иммунной системы и повышается концентрация IL-6 в крови.
Эти наблюдения также подтверждаются исследованиями на лабораторных крысах, которым подкожно вводили определенные смеси цитокинов.
У грызунов он вызвал симптомы, характерные для депрессии - утомляемость, бессонницу и отсутствие аппетита. В научной литературе это называется «воспалительной теорией депрессии».
Было показано, что более высокие уровни IL-6 в детстве (которые могут быть результатом, например, травматических переживаний) связаны с повышенным риском развития депрессии и психоза во взрослом возрасте. Повышенные уровни IL-6 также наблюдаются у людей с тяжелой шизофренией и биполярным расстройством. Интересно, что его уровень значительно падает после лечения и в период ремиссии.
Интерлейкин-6 - определение в лаборатории
Исследования показывают, что повышение концентрации провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, у пожилых людей в 2-4 раза выше, чем у молодых. Это явление называется «воспаление», то есть воспаление, сопровождающее старение.
Хотя молекулярная основа этого явления еще не выяснена, считается, что это может быть результатом, среди прочего, изменение концентрации половых гормонов с возрастом, так как от них зависит выработка ИЛ-6.
Повышенный уровень IL-6 в крови наблюдается у пациентов в постменопаузе и андропаузах. Считается, что увеличение концентрации IL-6 с возрастом может быть одной из причин нарушений старения, которые напоминают симптомы хронического воспаления, таких как остеопороз, анемия или увеличение белка CRP.
Интерлейкин-6 - определение в лаборатории
При воспалительных состояниях концентрация IL-6 может увеличиваться до 100 раз, поэтому его концентрация в крови может быть чувствительным, но неспецифическим индикатором воспаления. Концентрация IL-6 определяется из венозной крови натощак.
Концентрация ИЛ-6 может увеличиваться:
- при аутоиммунных заболеваниях, например, ревматоидном артрите, ювенильном идиопатическом артрите, воспалительных заболеваниях кишечника
- неопластические, например колоректальный рак, рак печени, лимфомы
- нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера
- заболевания легких, такие как астма
- бактериальные и вирусные инфекции
- метаболические заболевания, например ожирение, диабет 2 типа, метаболический синдром
- хроническая анемия
- психические расстройства, например депрессия, шизофрения
- остеопороз
- тромбоз
- реакции отторжения трансплантата
- акушерские осложнения
Оценка концентрации ИЛ-6 в крови в клинической практике позволяет:
- оценка степени тяжести инфекции
- диагностика сепсиса, особенно у новорожденных
- оценка прогноза при остром панкреатите и пневмонии
- ранняя оценка риска отторжения трансплантата
- наблюдение за состоянием пациента после операций
- мониторинг угрожающей беременности
Интерлейкин-6 - таргетная терапия
Учитывая, что воспаление, опосредованное IL-6, сопровождает многие хронические заболевания, оно может быть важной терапевтической мишенью. Т.
оцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG, направленное против рецептора IL-6. Связываясь с рецептором, тоцилизумаб блокирует передачу сигналов через IL-6.
Клинические испытания тоцилизумаба начались в конце 1990-х годов, и впервые он был официально одобрен для лечения болезни Кастлемана в Японии в 2005 году.
С тех пор тоцилизумаб был одобрен в качестве биологической терапии первой линии для лечения ревматоидного артрита средней и тяжелой степени в более чем 100 странах и ювенильного идиопатического артрита в Японии, Индии, США и Европейском союзе.
В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки эффективности тоцилизумаба при других хронических заболеваниях.
Еще одно антитело, которое блокирует путь IL-6, - это сирукумаб, который в настоящее время проходит клинические испытания при лечении депрессивных расстройств.
Литература:
- Голомб Ю., Якубисиак М., Стоклоза Т., Ласек В. Иммунология. PWN 2012
- Боровчанин М. М. и др. Интерлейкин-6 при шизофрении - есть ли терапевтическая значимость? Фронт психиатра. 2017, 8, 221.
- Григель-Горняк Б. и Пущевич М. Усталость и интерлейкин 6 - многогранная взаимосвязь. Ревматология 2015, 53, 4, 207-212.
- Наразаки М. и Кисимото Т. Двусторонний цитокин IL-6 в защите хозяина и болезнях. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Контный Э. и Машлинский В. Интерлейкина 6 - биологическое значение и роль в патогенезе ревматоидного артрита. Ревматология 2009, 47, 1, 24-33.
- Чепулис Н. и Вечоровска-Тобис К. Интерлейкин 6 и долголетие. Новины Лекарские 2013, 82, 1, 97–100.
- Войташек М. и др. Оценка прогностической полезности Ил-6 при воспалительной реакции. Сестринское дело в анестезиологии и интенсивной терапии 2015, 1 (1), 31–38.
Прочитать больше статей этого автора
.jpg)
-a-cia-porada-eksperta.jpg)
