Хромосома Филадельфии возникает в результате спонтанной мутации, которая происходит случайно. Открытие филадельфийской хромосомы стало первым доказательством в истории медицины того, что генетика связана с развитием рака. Что такое филадельфийская хромосома? Какие заболевания могут сопровождать? Каковы эффекты филадельфийской хромосомы?
Оглавление
- Как организован генетический материал человека? Что такое хромосомы?
- Что такое филадельфийская хромосома?
- Почему образуется филадельфийская хромосома?
- Филадельфийская хромосома и неопластические процессы
- Роль филадельфийской хромосомы в диагностике и лечении лейкозов
Филадельфийская хромосома - это нарушение организации генетического материала человека, связанное с предрасположенностью к развитию рака крови - лейкозов. В 1959 году двое американских ученых, работавшие в Филадельфии, изучали клетки крови пациентов, страдающих хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). При проведении экспериментов они заметили наличие аномально построенных укороченных хромосом. Это несходство, типичное для некоторых гематологических раков, позже было названо филадельфийской хромосомой.
Как организован генетический материал человека? Что такое хромосомы?
Прежде чем мы перейдем к подробному описанию филадельфийской хромосомы, стоит вкратце представить правильную организацию генетического материала человека.
Каждая клетка нашего тела имеет генетический код - двойную нить ДНК, которая содержит всю информацию, необходимую для правильного развития и деятельности этой клетки. Нетрудно догадаться, что объем этой информации огромен, что делает нить ДНК невообразимо длинной. ДНК в такой форме не сможет поместиться в ядро клетки, поэтому ее нужно специально сжать и упаковать. Эти плотно скрученные «пучки» ДНК называются хромосомами.
Правильно, каждая клетка содержит набор из 23 пар хромосом, всего 46 хромосом. В каждой паре одна хромосома унаследована от матери, а другая - от отца. Последняя пара хромосом называется половыми хромосомами - это хромосомы XX для женщины и хромосомы XY для мужчины.
В каждой хромосоме есть множество генов, которые, в зависимости от потребностей организма, могут быть активированы или деактивированы в определенный момент. То, какие гены находятся в активированном состоянии, влияет на то, что на самом деле делает клетка - размножается ли она в данный момент, производит белки или отдыхает.
ДНК человека, упакованная в хромосомы, остается в постоянном использовании - она постоянно контролирует активность клетки. ДНК может изменяться и повреждаться во время повседневных процессов в ядре клетки. Такие изменения генетического материала называют мутациями.
Мутации могут иметь разные размеры и последствия. Некоторые мутации с минимальным распределением часто вообще не влияют на жизнь клеток. Большие мутации, которые изменяют структуру целых хромосом, называются структурными хромосомными аберрациями.
У клетки есть целый ряд защитных систем, которые постоянно устраняют возникающие мутации. К сожалению, из-за некоторых факторов (например, старения организма или факторов окружающей среды, таких как ионизирующее излучение) системы восстановления ДНК могут стать неэффективными. В такой ситуации мутация становится постоянной и может привести к развитию генетического заболевания.
Что такое филадельфийская хромосома?
Филадельфийская хромосома является примером нарушения структуры хромосомы. За его формирование отвечает взаимная транслокация, то есть тип мутации, при которой две хромосомы ломаются и обмениваются фрагментами своих плеч друг с другом.
Филадельфийская хромосома образуется при обмене между хромосомами 9 и 22. Взаимная транслокация приводит к удлинению хромосомы 9 и укорочению хромосомы 22.
В результате цитогенетического исследования наличие в клетках филадельфийской хромосомы схематически обозначено t (9; 22) (q34; q11) - эта аббревиатура обозначает обмен специфическими фрагментами длинных плеч (q) между хромосомами 9 и 22.
Почему образуется филадельфийская хромосома?
Хотя филадельфийская хромосома является генетическим заболеванием, это не наследственный признак. Филадельфийская хромосома образуется в результате спонтанной мутации, которая происходит случайным образом - неизвестно, почему она возникает у одних людей, а у других - нет.
Единственный фактор окружающей среды, который, как было доказано, связан с повышенным риском образования филадельфийских хромосом (а также других геномных изменений), - это воздействие ионизирующего излучения.
Филадельфийская хромосома и неопластические процессы
Теперь, когда мы знаем, как образуется филадельфийская хромосома, стоит спросить: каковы эффекты ее присутствия в клетке? К сожалению, замена фрагментов хромосом, помимо изменения их внешнего вида, несет гораздо более серьезные последствия.
Здесь следует отметить, что определенные фрагменты генетического материала передаются между хромосомами. В случае филадельфийской хромосомы ген BCR переносится с хромосомы 22 в область гена ABL, расположенную на хромосоме 9. Таким образом создается так называемый ген слияния, т.е. создается путем соединения двух генов.
Ген ABL принадлежит к уникальной группе генов, называемых протоонкогенами. В нормальных условиях его функция остается под постоянным контролем - за геном постоянно «наблюдают», чтобы он не стал чрезмерно активированным. Комбинация генов BCR-ABL приводит к потере этого контроля. Затем ABL становится онкогеном, то есть геном, который приводит к раку.
Вновь образованный ген BCR-ABL приводит к непрерывному производству белка, который оказывает огромное влияние на активность клетки. Этот белок приводит к постоянному и быстрому размножению клеток, находящихся вне всякого контроля. Кроме того, эти клетки перестают умирать естественным путем и становятся «бессмертными».
Мы связываем это описание поведения клеток с раком. И это правильно, потому что филадельфийская хромосома - один из генетически детерминированных механизмов развития лейкемии.
Формирование лейкемии связано с неконтролируемым размножением лейкоцитов. Филадельфийская хромосома, присутствующая в клетках-предшественниках в костном мозге, производит огромное количество лейкоцитов, которые затем переходят в кровоток и могут проникать в самые разные органы.
Наиболее распространенным типом лейкемии, связанной с филадельфийской хромосомой, является хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - филадельфийская хромосома выявляется более чем у 90% пациентов с этим заболеванием.
Простое присутствие филадельфийской хромосомы - не единственное основание для квалификации лейкемии как ХМЛ, так как она также может возникать при других типах лейкемии. К ним, среди прочего, относятся:
- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)
- (реже) острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
- лейкоз смешанного типа
Роль филадельфийской хромосомы в диагностике и лечении лейкозов
Открытие филадельфийской хромосомы открыло ряд возможностей в диагностике и терапии лейкемии. Диагностика и классификация типа лейкемии в настоящее время основывается на нескольких типах исследований:
- анализ периферической крови с мазком
- и исследование клеток костного мозга
Благодаря прогрессу в области цитогенетической диагностики (возможность просматривать клетки под микроскопом с очень большим увеличением) и молекулярной диагностики (прямой анализ ДНК) в случае подозрения на лейкоз выполняются тесты как филадельфийской хромосомы, так и слитного гена BCR-ABL. Подтверждение их наличия является основанием для диагностики хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ).
Филадельфийская хромосома, как упоминалось ранее, также может быть обнаружена при других типах лейкемии. Затем это полезный фактор при классификации и влиянии на выбор терапии - конкретный тип лейкемии определяется как:
- Ph (Филадельфия) - положительный
- или Ph-отрицательный
Если присутствует филадельфийская хромосома, пациент обычно подходит для таргетной терапии иматинибом и производными (см. Ниже).
Помимо прорыва в открытии взаимосвязи хромосомных мутаций с развитием гематологического рака, исследования филадельфийской хромосомы и гена BCR-ABL привели к разработке современных целевых методов противораковой терапии.
Благодаря открытию белка - продукта гена BCR-ABL, который вызывает непрерывное неконтролируемое размножение клеток, были разработаны новые группы лекарств. Этот белок называется тирозинкиназой, а препараты, подавляющие его активность, называются Ингибиторы тирозинкиназы.
Иматиниб был первым блокатором тирозинкиназы, представленным на фармацевтическом рынке. Переломным моментом стало использование этого препарата в лечении хронического миелолейкоза - препарат обладает высокой эффективностью и значительно улучшает прогноз пациентов. В настоящее время на рынке доступно больше препаратов с механизмом действия, аналогичным Иматинибу. Они используются, в частности, у тех пациентов, у которых Иматиниб не дал ожидаемого ответа.
Цитогенетика филадельфийской хромосомы также полезна для наблюдения за течением заболевания и оценки реакции на лечение. Уменьшение количества клеток с филадельфийской хромосомой в костном мозге свидетельствует о положительном ответе на терапию.
Библиография:
- "Chromosom Filadelfia" И. Майстерек, Я. Бласяк, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Филадельфийская хромосома в лейкемогенезе" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, он-лайн доступ
- «Наследие филадельфийской хромосомы» Гэри А. Корецки, J Clin Invest. 2007 1 августа; 117 (8), он-лайн доступ
Прочитать больше статей этого автора
