Кадсила

1 флакон содержит 100 мг (160 мг) порошка для восстановления 5 мл (8 мл) концентрата трастузумаба эмтанзина 20 мг / мл для инфузий после восстановления.

Действие

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, который содержит трастузумаб, гуманизированное моноклональное антитело против HER2 IgG1, ковалентно связанное с DM1 (производное майтансина, ингибитор микротрубочек) через стабильную тиоэфирную связь МКЦ (4- циклогексан-1-карлогексан-1- . Эмтанзин представляет собой комплекс MCC-DM1. Конъюгация DM1 с трастузумабом вызывает избирательное действие цитотоксических препаратов против опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих HER2, таким образом увеличивая внутриклеточную концентрацию DM1 непосредственно в опухолевых клетках. При связывании с HER2 трастузумаб эмтанзин является рецептором-опосредованной интернализацией с последующей лизосомной деградацией с высвобождением DM1-содержащих катаболитов (в первую очередь лизин-MCC-DM1). Механизм действия трастузумаба эмтанзина опосредуется активностью трастузумаба и DM1. Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена (ECD) рецептора, а также с рецепторами Fcγ и комплементом C1q. Кроме того, он подавляет активность ECD-домена рецептора HER2, подавляет передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, сверхэкспрессирующих HER2. DM1 связывается с тубулином. Ингибируя полимеризацию тубулина, как DM1, так и трастузумаб эмтанзин вызывают остановку клеток в фазе G2 / M клеточного цикла, что в конечном итоге приводит к гибели клеток в результате апоптоза. Линкер MCC снижает системное высвобождение DM1 и увеличивает его концентрацию в целевом сайте. Трастузумаб эмтанзин деконъюгируется и затем катаболизируется протеолизом в клеточных лизосомах. DM1 метаболизируется главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. T0,5 трастузумаба составляет примерно 4 дня. Накопление трастузумаба эмтанзина после многократных внутривенных инфузий с интервалом в 3 недели не наблюдалось. Возраст не влиял на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина.

Дозировка

Внутривенно. Препарат должен назначаться врачом и вводиться под наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения онкологических больных. Пациенты, получающие трастузумаб эмтанзин, должны иметь HER2-положительный рак - показатель иммуногистохимии (ИГХ) 3+ или соотношение ≥2 при гибридизации in situ (ISH). Тесты должны проводиться с использованием диагностических тестов in vitro (IVD) с маркировкой CE. Если тест CE IVD недоступен, тест следует проводить с другим валидированным тестом. Во избежание врачебных ошибок важно проверять этикетку флакона, чтобы убедиться, что лекарство, которое готовится и вводится, представляет собой кадцилу (трастузумаб эмтанзин), а не герцептин (трастузумаб). Рекомендуемая доза составляет 3,6 мг / кг. вводится в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл). Пациентов следует лечить до прогрессирования опухоли или достижения неприемлемой токсичности. Начальную дозу следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Следует внимательно следить за местом инъекции, поскольку во время введения лекарство может проникнуть подкожно. Если предыдущая инфузия хорошо переносилась, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и не менее 30 минут после этого. Скорость инфузии следует снизить или прервать, если у пациента появятся симптомы, связанные с инфузией. При появлении опасных для жизни реакций на инфузию прием трастузумаба эмтанзина следует прекратить. Лекарства от аллергических / анафилактических инфузионных реакций, а также оборудование для неотложной помощи должны быть доступны для немедленного использования. Если запланированная доза пропущена, ее следует ввести как можно скорее; не ждите следующего цикла. График дозирования следует скорректировать для соблюдения трехнедельного интервала дозирования. Следующую дозу следует вводить согласно рекомендациям по дозированию. Лечение симптоматических побочных реакций может включать периодическое прекращение приема, снижение дозы или прекращение лечения. Схема снижения дозы (начальная доза 3,6 мг / кг): уменьшение первой дозы на 3 мг / кг; второе снижение дозы 2,4 мг / кг массы тела; Если требуется дальнейшее снижение дозы, лечение следует прекратить. Рекомендации по изменению дозы при повышении AST и ALT: степень 2 (от> 2,5 до ≤5 x ULN) - корректировка дозы не требуется; степень 3 (от> 5 до ≤20 x ULN) - используйте препарат, если AST / ALT снижается до степени ≤ 2 (> 2,5 до 20 x ULN) - прекратите лечение. Правила изменения дозы при гипербилирубинемии: 2 степень (от> 1,5 до ≤3 x ULN) - используйте препарат, когда уровень билирубина снизился до степени ≤1. (> ВГН до 1,5 х ВГН), корректировка дозы не требуется; Степень 3 (от> 3 до ≤10 x ULN) - используйте препарат, если концентрация билирубина снижается до степени ≤ 1 (> ULN до 1,5 x ULN), затем уменьшите дозу (см. График снижения дозы); 4 степень (> 10 х ULN) - прекратить лечение. Правила изменения дозы при тромбоцитопении: 3 степень (концентрация тромбоцитов от 25000 до 3) - используйте препарат при концентрации тромбоцитов ≤1. (например, ≥75000 / мм3); корректировка дозы не требуется; 4 степень (концентрация тромбоцитов 3) - используйте препарат, когда концентрация тромбоцитов достигает ≤1. (например, ≥75000 / мм3), затем уменьшите дозу (см. график снижения дозы). Принципы модификации дозы у пациентов с желудочковой дисфункцией: ФВЛЖ 45% - продолжить терапию; ФВЛЖ от 40% до ≤45% с одновременным снижением фракции выброса на - не применять препарат; Повторно оцените ФВЛЖ в течение 3 недель, если ФВЛЖ все еще составляет ≥10 процентных пунктов от исходного уровня, прекратите лечение; симптоматическая ХСН - прекратить лечение. Дети и подростки: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поскольку диссеминированный рак молочной железы (МБК) в этой популяции не известен. Особые группы пациентов. Пациентам, у которых развивается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, терапию следует временно прервать, пока она не достигнет степени ≤2; при возобновлении лечения можно рассмотреть возможность снижения дозы, как указано в графике снижения дозы. Для пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется; недостаточно данных для определения безопасности и эффективности терапии у пациентов старше 75 лет. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется; Потенциальная потребность в коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть определена, поэтому таких пациентов следует тщательно контролировать. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции печени из-за известной гепатотоксичности, наблюдаемой во время лечения. Способ дачи. Препарат должен быть растворен и разбавлен медицинским персоналом и введен в виде внутривенной инфузии. Его нельзя вводить в виде болюса или быстрой инъекции.

Показания

Монотерапия взрослых пациентов с HER2-положительным, неоперабельным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее лечившихся трастузумабом и таксаном в комбинации или по отдельности. Пациенты, которые ранее проходили лечение по поводу местнораспространенного или генерализованного заболевания, или у которых рецидив произошел в течение или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Меры предосторожности

В клинических испытаниях трастузумаба эмтанзина сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (ILD), включая пневмонию; некоторые были связаны с острой дыхательной недостаточностью или закончились смертельным исходом. Пациентам с диагнозом ИБП или пневмонии рекомендуется прекратить лечение препаратом. Пациенты с одышкой в ​​покое, связанной с осложнениями запущенного рака и сопутствующими заболеваниями, могут иметь повышенный риск развития легочных осложнений. Во время лечения препаратом наблюдались гепатотоксичность и тяжелые нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гипертрофию (НРГ) печени и летальные исходы из-за лекарственного поражения печени; также могут быть затронуты сопутствующие заболевания и / или сопутствующие лекарства, о которых известно, что они обладают гепатотоксическим потенциалом. Функцию печени следует контролировать до начала лечения и до последующего дозирования. Пациенты с исходным повышением АЛТ (например, связанными с метастазами в печени) предрасположены к развитию печеночной недостаточности и имеют более высокий риск гепатотоксичности 3-5 степени или повышенного лабораторного уровня в печени. Случаи NRH были диагностированы на основании биопсии печени. Возникновение NRH следует учитывать у всех пациентов с клиническими признаками портальной гипертензии и / или циррозоподобным изображением, наблюдаемым на компьютерной томографии печени, но с нормальными уровнями трансаминаз в сыворотке и без других признаков цирроза. Если установлен диагноз НРГ, лечение препаратом следует прекратить. Он не изучался у пациентов с уровнем сывороточных трансаминаз> 2,5 х ULN (верхний предел нормы) или с общим билирубином> 1,5 х ULN до начала лечения. В случае, если активность трансаминаз в сыворотке> 3 x ULN и одновременно общая концентрация билирубина> 2 x ULN, лечение следует прекратить. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции печени. Во время лечения повышается риск дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) к 50 годам) с исходным низким значением ФВЛЖ (25 кг / м2). Стандартные функциональные тесты сердца (эхокардиограмма или радионуклидная ангиография с множественными воротами) должны выполняться до начала лечения и через регулярные промежутки времени (например, каждые 3 месяца). ФВЛЖ пациентов на исходном уровне составляла ≥50% в большинстве клинических исследований. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, тяжелыми аритмиями, требующими лечения, инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до рандомизации, или с одышкой в ​​покое из-за распространенного рака, были исключены из исследования. В случае нарушений левого желудочка прием следующей дозы следует отложить или прекратить терапию. Эффект лечения трастузумабом эмтанзином у пациентов, прекращающих лечение трастузумабом из-за реакции, связанной с инфузией, не изучался; Этой группе пациентов терапия этим препаратом не рекомендуется. У пациентов, у которых развивается тяжелая реакция, связанная с инфузией, терапию следует прервать до исчезновения симптомов. Следует рассмотреть возможность возобновления терапии на основании клинической оценки степени реакции. Лечение следует прекратить в случае возникновения опасной для жизни реакции на инфузию. Эффект лечения трастузумабом эмтанзином у пациентов, прекративших прием трастузумаба из-за гиперчувствительности, не изучался; Этим пациентам не рекомендуется применять трастузумаб эмтанзин. Следует наблюдать за пациентами на предмет гиперчувствительности / аллергических реакций, симптомы могут быть такими же, как и реакции, связанные с инфузией; наблюдались тяжелые анафилактические реакции. При возникновении гиперчувствительности (с усилением реакций при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтанзином следует прекратить.Из-за риска геморрагических событий (включая кровотечение из ЦНС, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта) следует проявлять осторожность и учитывать дополнительный мониторинг при совместном применении с антикоагулянтами или антитромбоцитарными препаратами. Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы трастузумаба эмтанзина. Пациенты с тромбоцитопенией (≤100000 / мм3) и пациенты, получающие антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярные гепарины), должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения трастузумабом эмтанзином. Трастузумаб эмтанзин не изучался у пациентов с количеством тромбоцитов ≤100000 / мм3 до начала терапии. В случае обострения тромбоцитопении до степени 3 или выше (3) препарат не следует применять до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 (≥75000 / мм3). В клинических испытаниях трастузумаба эмтанзина наблюдалась периферическая нейропатия 1 степени, в основном сенсорная. Пациенты с периферической невропатией степени ≥3 были исключены из участия в клинических испытаниях. Лечение пациентов с периферической нейропатией 3 или 4 степени следует периодически прерывать до тех пор, пока степень осложнения не снизится до степени ≤2. Пациентов следует регулярно контролировать на предмет признаков нейротоксичности. Чтобы улучшить отслеживаемость биологических препаратов, торговое наименование вводимого лекарства должно быть четко указано (или указано) в файле пациента. Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поскольку диссеминированный рак груди не обнаружен в этой популяции. Его нельзя вводить в виде болюса или быстрой инъекции.

Нежелательная активность

Очень часто: инфекция мочевыводящих путей, тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, бессонница, периферическая невропатия, головная боль, кровотечение, носовое кровотечение, кашель, одышка, стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе. , сыпь, скелетно-мышечная боль, артралгия, миалгия, утомляемость, лихорадка, астения, озноб, повышение уровня трансаминаз. Часто: нейтропения, лейкопения, гиперчувствительность, головокружение, дисгевзия, нарушение памяти, синдром сухого глаза, конъюнктивит, нарушения зрения, усиление слезотечения, дисфункция левого желудочка, гипертония, диспепсия, десневое кровотечение, кожный зуд, алопеция, заболевание ногтей. , ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница, периферические отеки, повышение щелочной фосфатазы, реакции, связанные с инфузией (покраснение кожи, озноб, лихорадка, одышка, низкое артериальное давление, хрипы, бронхоспазм, тахикардия). Нечасто: пневмония (ILD), гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия, экстравазация в месте инъекции (эритема, болезненность, раздражение кожи, боль или отек). Кроме того, наблюдалась гипербилирубинемия. В клинических испытаниях повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (степень 1–4) происходило во время лечения трастузумабом эмтанзином и обычно было временным. Повышение уровня трансаминаз чаще всего было временным и достигало пика на 8-й день после приема препарата. После этого токсичность снизилась до степени 1 или исчезла до следующего цикла. Также наблюдался кумулятивный эффект (процент пациентов с повышением уровня АЛТ / АСТ 1-2 степени увеличивался с последующими циклами). У пациентов с повышенным уровнем трансаминаз у большинства пациентов наблюдалось снижение токсичности 1 степени или выздоровление в течение 30 дней после приема последней дозы трастузумаба эмтанзина. Дисфункция левого желудочка была обнаружена у 2,2% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. В большинстве случаев снижение ФВЛЖ 1 или 2 степени было бессимптомным. Токсичность 3 или 4 степени наблюдалась у 0,4% пациентов, обычно во время начальных циклов лечения (1-2). Серьезные эпизоды геморрагических событий (степень ≥3) были зарегистрированы у 2,2% всех пациентов. Тромбоцитопения наблюдалась у 24,9% пациентов в клинических испытаниях и была наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению терапии. В клинических испытаниях частота и тяжесть тромбоцитопении были выше у азиатских пациентов. Некоторых пациентов, у которых развились эти осложнения, также лечили антикоагулянтами. Были эпизоды со смертельным исходом и тяжелые кровотечения, включая кровотечение в ЦНС. У 5,3% пациентов были получены положительные результаты на антитела к трастузумабу эмтанзину.

Беременность и период лактации

Не рекомендуется применять трастузумаб эмтанзин беременным женщинам. Перед беременностью женщину следует проинформировать о возможности нанесения вреда плоду. Однако беременным пациенткам следует немедленно обратиться к врачу. Если беременная женщина лечится трастузумабом эмтанзином, рекомендуется тщательное наблюдение многопрофильной командой. Трастузумаб может вызвать повреждение плода или смерть при введении беременной женщине. У детей беременных женщин, получавших препарат, были зарегистрированы случаи маловодия, некоторые из которых приводили к фатальной гипоплазии легких. DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, может быть тератогенным и потенциально эмбриотоксичным. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала терапии трастузумабом эмтанзином. Пациенты могут начать кормление грудью через 7 месяцев после прекращения лечения. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом и в течение 7 месяцев после приема последней дозы трастузумаба эмтанзина. Эффективные методы контрацепции также должны использоваться мужчинами или их партнерами-женщинами.

Комментарии

Пациенты, испытывающие реакции, связанные с инфузией, не должны водить машину или пользоваться механизмами, пока эти симптомы не исчезнут. Информация подготовлена ​​на основе SPC из 13 июля 2017 г. Актуальная информация о SmPC доступна на сайте www.roche.pl.

Взаимодействия

Результаты исследований метаболизма в микросомах печени человека in vitro показывают, что DM1 метаболизируется в основном ферментом CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола), так как это может привести к повышению уровня DM1 и токсичности. Следует рассмотреть альтернативный препарат, который не ингибирует или лишь незначительно ингибирует CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и, где это возможно, рассмотрите возможность отсрочки приема трастузумаба эмтанзина до тех пор, пока ингибиторы CYP3A4 не будут выведены из кровотока (период полураспада примерно 3 ингибитора). Однако, если одновременно используется сильный ингибитор CYP3A4 и нельзя откладывать лечение трастузумабом эмтанзином, в таких случаях за пациентом следует внимательно наблюдать на предмет побочных эффектов.

Препарат содержит вещество: трастузумаб эмтанзин.