Антикоагулянты (антикоагулянты): показания, противопоказания, виды

Антикоагулянты, или антикоагулянты, представляют собой большую группу препаратов, основная задача которых - замедлить процесс свертывания крови. Это процесс, который предотвращает потерю крови с повреждением тканей и разрушение сосудов. Узнайте, каковы показания и противопоказания к применению антикоагулянтов и какие побочные эффекты они могут вызвать. Узнайте о разнообразии антикоагулянтов.

Оглавление

1. Антикоагулянты (антикоагулянты): показания
2. Антикоагулянты (антикоагулянты): противопоказания
3. Механизм (каскад) свертывания крови
4. Антикоагулянты (антикоагулянты): виды
• Антагонисты витамина К
• Препараты, косвенно подавляющие активность тромбина
• Пероральные прямые ингибиторы фактора Ха
• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина

Антикоагулянты (антикоагулянты), задачей которых является подавление свертывания крови, в основном используются для профилактики и лечения тромбоэмболии, осложнений, которые могут развиться при фибрилляции предсердий, а также при лечении врожденных нарушений свертывания крови.

Антикоагулянты (антикоагулянты): показания

Среди основных показаний к применению препаратов, подавляющих свертывание крови, можно выделить:

• профилактика венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) и ее осложнений у госпитализированных, длительно иммобилизованных пациентов (например, пожилые люди, пациенты без сознания в тяжелом клиническом состоянии, пациенты с гипсовой повязкой), после обширных операций и страдающих от из-за рака
  
  
• профилактика ишемического инсульта и тромбоза у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также при кардиохирургических вмешательствах, включая имплантацию искусственных клапанов сердца
  
  
• тромбофилия - врожденное нарушение свертывающей системы, характеризующееся повышенной склонностью к образованию тромбов. Это происходит у людей, среди прочего, с наследственным повышением концентрации факторов свертывания и кофакторов, гипергомоцистеинемией, врожденным дефицитом антитромбина и белков C и S (которые являются естественными антикоагулянтами в организме человека), а также генетической мутацией фактора свертывания крови V лейденского типа.
  
  
• терапия антифосфолипидного синдрома (также известного как антикардиолипиновый синдром).Антифосфолипидный синдром - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся наличием антифосфолипидных антител. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Вызывает тромбоз сосудов и акушерские осложнения в виде повторяющихся выкидышей и трудностей с сохранением беременности.

Антикоагулянты (антикоагулянты): противопоказания

Препараты, препятствующие свертыванию крови, следует принимать под тщательным медицинским наблюдением. Выделяют две группы противопоказаний: абсолютные и относительные, которые должен учитывать врач перед выпиской рецепта и началом терапии.

Абсолютные противопоказания

• активное клинически значимое кровотечение
• свежее внутричерепное кровотечение
• спонтанное или травматическое субарахноидальное кровотечение
• наследственный или приобретенный геморрагический диатез
• гиперчувствительность к препарату

Относительные противопоказания

• желудочно-кишечные заболевания, связанные с высоким риском кровотечения (особенно язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка) и симптомы желудочно-кишечного кровотечения
• симптоматическая портальная гипертензия
• тяжелая печеночная недостаточность и почечная недостаточность
• плохо контролируемая гипертензия (> 200/110 мм рт. ст.)
• опухоль головного мозга
• состояние сразу после операции на головном, спинном мозге и органе зрения
• расслоение аорты
• до 24 часов после операции, биопсии органа или артериальной пункции
• диагностическая или лечебная люмбальная пункция (в течение 24 часов)
• диабетическая ретинопатия
• острый перикардит
• Гепарин-зависимая иммунная тромбоцитопения (ГИТ)
• беременность (пероральные ингибиторы витамина К тератогены!)

Механизм (каскад) свертывания крови

Процесс свертывания крови происходит в результате активации тромбоцитов (под действием стимуляции различных рецепторов на их поверхности), плазменных и сосудистых факторов.

Есть два основных механизма, запускающих процесс свертывания крови: внесосудистый и внутрисосудистый.

При участии множества факторов свертывания крови, которые принимают участие в серии каскадных протелитических реакций и превращаются из неактивной формы в активную протеазу (например, неактивный фактор VIII в активный фактор VIIIa), протромбин окончательно превращается в тромбин (под действием активного фактора Ха).

Образующийся тромбин - это фермент, который играет ключевую роль в свертывании крови. Это приводит к тому, что растворимый фибриноген не только производит нерастворимый фибрин (т.е. фибрин) и образует сгусток, но также активирует многие факторы свертывания. Действие тромбина подавляется эндогенным антикоагулянтом антитромбином.

Антикоагулянты (антикоагулянты): виды

Есть много способов классифицировать препараты против свертывания крови. Чаще всего их делят по способу введения (препараты для перорального, внутривенного и подкожного введения), механизму действия и цели, для которой они используются.

Выделяют 4 основные группы препаратов, подавляющих свертывание крови: антагонисты витамина К, препараты, косвенно ингибирующие активность тромбина, препараты, непосредственно ингибирующие активность тромбина, и препараты, непосредственно ингибирующие активность фактора свертывания крови Ха.

1. Антагонисты витамина К

Среди препаратов, относящихся к группе антагонистов витамина К, выделяют аценокумарол и варфарин. Стоит отметить, что варфарин - один из наиболее часто используемых антикоагулянтов пациентами во всем мире.

• антагонисты витамина К - механизм действия

Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания крови в печени. При использовании антагонистов витамина К образующиеся факторы свертывания крови (фактор II, VII, IX, X и белки C и S) не имеют полноценной ценности и не активируют процесс свертывания.

• антагонисты витамина К - способ применения

И аценокумарол, и варфарин - препараты, которые вводятся перорально.

• Антагонисты витамина К - основные отличия аценокумарола от варфарина

Основные различия между аценокумаролом и варфарином - это время, по истечении которого препараты достигают максимальной концентрации в крови (аценокумарол 2–3 часа, варфарин 1,5 часа) и их биологический период полувыведения (аценокумарол 8–10 часов, варфарин 36–42 часа).

• антагонисты витамина К - показания к применению

Антагонисты витамина К - это базовые препараты, применяемые в профилактических целях у пациентов с повышенной предрасположенностью к развитию тромбоэмболии, страдающих фибрилляцией предсердий (профилактика артериальной эмболии), с имплантированными искусственными клапанами сердца, а также для вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Однако при лечении тромбоэмболии пациентам сначала назначают гепарин из-за быстрого начала действия, а антагонисты витамина К используются только через несколько дней в качестве продолжения лечения.

• антагонисты витамина К - мониторинг параметров свертывания крови

Очень важны частые лабораторные анализы крови и мониторинг параметров свертывания (именно протромбиновое время (ПВ), выраженное как МНО, то есть международное нормализованное отношение (МНО)).

Подобрать подходящую дозу препарата - задача не из простых и требует индивидуального подхода к каждому пациенту.

В зависимости от состояния здоровья пациента и клинической ситуации рекомендуемое значение МНО при профилактике и лечении тромботических заболеваний составляет 2-3.

У пациентов с факторами риска тромбоза (например, с имплантированными искусственными клапанами сердца) рекомендуется поддерживать более высокое значение МНО (в диапазоне 2,5–3,5).

Также следует отметить, что действие варфарина изменяется за счет многих лекарств и пищевых продуктов. Затем необходимо изменить дозировку препарата, частый контроль лабораторных показателей и тщательный контроль времени свертывания крови.

Вещества, которые не изменяют действие варфарина, включают, помимо прочего, парацетамол, этанол, бензодиазепины, опиоиды и большинство антибиотиков.

• антагонисты витамина К - побочные эффекты

Осложнения, наблюдаемые у пациентов, принимающих антагонисты витамина К, включают кровотечение, аллергические реакции, желудочно-кишечные заболевания, некроз кожи, ишемический некроз сердца, синдром пурпурных стоп, выпадение волос и приапизм (т. Е. Длительную болезненную эрекцию).

Стоит помнить, что и варфарин, и аценокумарол нельзя принимать беременным ни при каких обстоятельствах, поскольку они проявляют тератогенное действие. Это препараты, которые проникают через плаценту и могут вызвать кровотечение у плода, а также серьезные врожденные дефекты, связанные со строением костей ребенка!

• антагонисты витамина К - передозировка

В случае употребления слишком большого количества препарата без кровотечения обычно бывает достаточно уменьшить дозу препарата или временно прекратить его прием.

Однако в случае кровотечения следует прекратить не только применение препарата, но также иногда пероральное или внутривенное введение препаратов витамина К, свежезамороженной плазмы (богатой факторами свертывания крови), концентратов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa.

2. Препараты, косвенно подавляющие активность тромбина.

Антикоагулянты, которые действуют путем ингибирования активности тромбина, включают нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины и фондапаринукс.

А) Нефракционированный гепарин

• Нефракционированный гепарин - механизм действия

Гепарин - это лекарство, которое усиливает действие антитромбина (это естественный ингибитор свертывания крови, инактивирующий тромбин и фактор свертывания крови Ха). Вместе они образуют комплекс гепарин-антитромбин, который нейтрализует не только прокоагулянтный эффект тромбина, но и других факторов свертывания (фактор IXa, Xa, XIa и XIIa).

• Нефракционированный гепарин - способ применения

Гепарин вводят подкожно, внутривенно или местно (в виде мазей, гелей и кремов). Из-за риска гематомы его нельзя вводить внутримышечно.

• Нефракционированный гепарин - мониторинг показателей свертывания крови

Антикоагулянтный эффект гепарина оценивается на основании лабораторных анализов крови, а именно активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Дозу препарата врач подбирает индивидуально для каждого пациента и в зависимости от его клинического состояния. Эталонные значения АЧТВ у пациентов, принимающих гепарин, должны находиться в диапазоне 1,5–2,5.

• Нефракционированный гепарин - показания

Благодаря сильному антикоагулянтному эффекту нефракционированный гепарин используется для предотвращения образования тромбов в артериях и венах во время заместительного переливания крови или плазмафереза, при диализе искусственной почки, у пациентов, подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). , а также в острой фазе инфаркта миокарда.

Гепарин в виде мазей и кремов используется для местного применения при поверхностном тромбофлебите, при лечении варикозного расширения вен нижних конечностей и травм мягких тканей.

• Нефракционированный гепарин - побочные эффекты

Осложнения, наблюдаемые у пациентов, принимающих нефракционированный гепарин, включают кровотечение, аллергические реакции, потерю волос (и даже обратимую алопецию), некроз кожи и остеопороз. Одним из побочных эффектов нефракционированного гепарина является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), существует два типа заболевания:

• ГИТ типа 1 диагностируется примерно у 15% пациентов, принимающих гепарин. Он развивается в течение первых 2-4 дней применения и чаще всего связан с небольшим уменьшением тромбоцитов в крови (менее 25%). В таком случае нет необходимости прекращать антикоагулянтную терапию гепарином, и количество тромбоцитов самопроизвольно возвращается к норме. Клинических последствий нет.
  
  
• ГИТ типа 2 диагностируется примерно у 3% пациентов, принимающих гепарин, и обычно развивается через 4-10 дней после его применения. Заболевание вызывается антителами против фактора, выделяемого тромбоцитами. Образующиеся агрегаты тромбоцитов быстро удаляются из крови, что приводит к преходящей тромбоцитопении. ГИТ типа 2, с другой стороны, связан с повышенным риском венозного или артериального тромбоза из-за повышенного образования тромбина. Эти последствия развиваются у 30-75% пациентов с ГИТ!

По этой причине всем пациентам, принимающим гепарин, следует часто контролировать тромбоциты (тромбоциты). В случае ГИТ следует немедленно прекратить прием нефракционированного гепарина и начать прием антикоагулянтов, механизм действия которых заключается в прямой нейтрализации тромбина.

• Нефракционированный гепарин - противопоказания

Нефракционированный гепарин не следует применять пациентам с известной постгепариновой тромбоцитопенией (ГИТ), лекарственной гиперчувствительностью, активным кровотечением, нарушениями свертывания крови (гемофилия, тяжелая тромбоцитопения, пурпура), тяжелой гипертензией, внутричерепной гематомой, инфекционным эндокардитом, активным туберкулезом. Желудочно-кишечный тракт подвержен риску кровотечения (особенно язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки).

Нефракционированный гепарин нельзя назначать людям с почечной или печеночной недостаточностью, а также беременным женщинам, если нет четких показаний и состояние здоровья пациента не позволяет это.

Люди, принимающие гепарин и недавно перенесшие операцию (особенно на центральную нервную систему) или операцию на глазах, биопсию органа и люмбальную пункцию, должны проявлять бдительность и должны часто проверяться на время свертывания крови.

• Нефракционированный гепарин - передозировка

В случае приема слишком высокой дозы препарата и кровотечений следует прекратить применение препарата и назначить пациенту специфический нефракционированный антагонист гепарина, то есть сульфат протамина. В сочетании с гепарином он образует комплекс, лишенный антикоагулянтной активности.

Б) Низкомолекулярные гепарины

Низкомолекулярные гепарины относятся к числу препаратов против свертывания крови, которые действуют путем нейтрализации фактора Ха. Среди них есть эноксапарин, надропарин и далтепарин.

• Низкомолекулярные гепарины - механизм действия

Низкомолекулярные гепарины проявляют аналогичный механизм действия с нефракционированным гепарином, то есть они связываются с молекулой антитромбина, но они гораздо сильнее ингибируют фактор Ха и меньше инактивируют тромбин. Более того, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительным действием, чем низкомолекулярные гепарины.

• Низкомолекулярные гепарины - способ применения

Гепарины с низкой молекулярной массой вводятся подкожно.

• Низкомолекулярные гепарины - мониторинг параметров свертывания крови

В случае применения низкомолекулярных гепаринов у пациентов с нормальной функцией почек мониторинг параметров свертывания крови, а также корректировка дозы не требуются (за исключением пациентов с почечной недостаточностью, тучных людей с ИМТ более 35 кг / м² и беременных женщин).

• Низкомолекулярные гепарины - побочные эффекты

Осложнения, наблюдаемые у пациентов, принимающих низкомолекулярный гепарин, включают кровотечение, тромбоцитопению и остеопороз.

• Низкомолекулярные гепарины - противопоказания

Низкомолекулярные гепарины следует с осторожностью применять пациентам с известной почечной недостаточностью и людям с ожирением, масса тела которых превышает 150 кг, поскольку доза препарата определяется на килограмм массы тела пациента.

• Низкомолекулярные гепарины - передозировка

Стоит отметить, что, в отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины не эффективно и полностью инактивируются протамином.

В) Фондапаринукс

• Фондапаринукс - механизм действия

Фондапаринукс - это лекарство, которое проявляет механизм действия, аналогичный низкомолекулярным гепаринам. Он прочно и специфично связывается с антитромбином, что приводит к эффективной инактивации фактора Ха.

• Фондапаринукс - способ применения

Фондапаринукс вводят один раз в день подкожно.

• Фондапаринукс - показания

Фондапаринукс в основном используется для профилактики венозного тромбоза у людей, перенесших ортопедические операции (например, операции по замене тазобедренного или коленного сустава), для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии, а также при инфаркте миокарда.

• Фондапаринукс - передозировка

К сожалению, на данный момент нет средства, нейтрализующего действие фондапаринукса, протаминсульфат не подавляет его антикоагулянтные свойства.

3. Пероральные прямые ингибиторы фактора Ха.

А) Ривароксабан

Ривароксабан - относительно новый препарат на фармацевтическом рынке.

• Ривароксабан - механизм действия

Механизм действия ривароксабана основан на прямой нейтрализации фактора свертывания крови Ха, молекула препарата связывается с активным центром фактора Ха и тем самым инактивирует его.

Подавляя активность фактора Ха, они предотвращают выработку тромбина и, таким образом, образование сгустка крови (следует подчеркнуть, что они не подавляют уже продуцируемый и активный тромбин). Также стоит отметить, что для него характерно быстрое начало и прекращение действия.

• Ривароксабан - способ применения

Стоит отметить, что это первый пероральный ингибитор фактора Ха, что делает его применение очень удобным для пациента, но, к сожалению, связано с высокой ценой препарата.

• Ривароксабан - мониторинг показателей свертывания крови

При применении ривароксабана в рекомендуемых дозах у пациентов с нормальной функцией почек мониторинг параметров свертывания крови, а также корректировка дозы не требуются. У людей с диагнозом почечная недостаточность необходима корректировка дозы.

• Ривароксабан - показания

Ривароксабан используется у пациентов для предотвращения венозной тромбоэмболии и ее опасных для жизни осложнений (особенно у людей, перенесших серьезную ортопедическую операцию - замену бедра или колена), а также у людей с диагнозом фибрилляция предсердий. В этой ситуации снижается риск инсульта, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.

• Ривароксабан - побочные эффекты

Побочные эффекты ривароксабана включают усталость, одышку, бледность кожи, тошноту и повышение уровня печеночных трансаминаз. Стоит отметить, что кровотечения не являются частым осложнением, наблюдаемым у пациентов, принимающих ривароксабан, тогда как риск их возникновения значительно возрастает при одновременном применении других препаратов, например нестероидных противовоспалительных средств.

• Ривароксабан - передозировка

К сожалению, в настоящее время нейтрализующий агент недоступен.
ривароксабан и другие пероральные ингибиторы фактора Ха.

Б) Апиксабан

Препарат, похожий на ривароксабан.

4. Лекарства, которые напрямую подавляют активность тромбина.

К прямым ингибиторам тромбина относятся гирудин, рекомбинантные гирудины (лепирудин и деззирудин) и его синтетические аналоги (бивалирудин и аргатробан).

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - механизм действия

Действие прямых ингибиторов тромбина основано на связывании с активным центром тромбина, так что они образуют комплекс (они не действуют как фракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины через антитромбин). Связанный тромбин теряет свои антикоагулянтные свойства, поскольку не может связываться с фибриногеном.

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - способ применения

Путь введения прямых ингибиторов тромбина различается в зависимости от действующего вещества в препарате. Лепирудин и бивалирудин используются только парентерально, а дабигатран - перорально.

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - мониторинг параметров свертывания крови

Антикоагулянтный эффект гирудина и его аналогов оценивается на основании результатов лабораторных исследований крови, а именно активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Дозу препарата врач подбирает индивидуально для каждого пациента и в зависимости от его клинического состояния. Стоит отметить, что дабигатран не требует контроля показателей свертываемости крови, поэтому его использование удобно и комфортно для пациентов.

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - показания

Прямые ингибиторы тромбина, особенно аргатробан, используются при лечении гепариновой тромбоцитопении (ГИТ). В интервенционной кардиологии они представляют собой антитромботическое лечение во время чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Кроме того, дабигатран является рекомендованным препаратом, снижающим риск ВТЭ и его опасных для жизни осложнений. Его также следует использовать пациентам с фибрилляцией предсердий для предотвращения ишемического инсульта и системной эмболии.

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - побочные эффекты

Осложнения, наблюдаемые у пациентов, принимающих прямые ингибиторы тромбина, включают, в первую очередь, кровотечение (особенно из желудочно-кишечного тракта), а также опасные для жизни анафилактические реакции (в основном после лепирудина). Лекарства из этой группы нельзя принимать беременным и кормящим женщинам.

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - противопоказания

Лепирудин следует применять с осторожностью пациентам с известной почечной недостаточностью, а также людям, которые принимали его ранее. Было показано, что примерно у половины пациентов, получающих лепирудин внутривенно, вырабатываются антитела против комплекса лепирудин-тромбин, которые могут усиливать антикоагулянтный эффект.

Стоит отметить, что заболевания почек не требуют изменения дозировки аргатробана, но его нельзя применять людям с печеночной недостаточностью.

Дабигатран - препарат, выводимый почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек врач должен помнить о необходимости соблюдать осторожность и изменять дозировку на основании результатов лабораторных анализов крови (врач принимает во внимание значения клиренса креатинина и СКФ). Дабигатран противопоказан при почечной или печеночной недостаточности.

• Препараты, непосредственно подавляющие активность тромбина - передозировка

К сожалению, в настоящее время нет эффективных средств противодействия действию прямых ингибиторов тромбина.